美以聯手襲擊後數小時，伊朗展開反擊，以飛彈、無人機襲擊以色列多地，第二大城特拉維夫發生爆炸，居民紛紛躲進避難所；與此同時，位於巴林的美國第五艦隊服務中心也遭到飛彈襲擊，卡達則宣稱，已用愛國者系統擊落一枚飛彈。
據新華社報導，伊朗向以色列發射了數十枚飛彈，耶路撒冷、特拉維夫、以色列南部和北部地區多地響起空襲警報，特拉維夫已經發生爆炸，居民紛紛走避、進入避難所；以色列國防軍稱，飛彈防禦系統正在運作，當天已經遭到三輪伊朗飛彈襲擊，一枚飛彈在特拉維夫上空被攔截。
伊朗高級官員表示，伊朗方面對美以的空襲行為「並不感到意外」，美國和以色列在中東地區的所有設施和利益均已成為伊朗的「合法打擊目標」，此次伊朗的報復行動將「沒有任何紅線」，美國和以色列將為敵對行為承擔「巨大和長期的後果」。
伊朗革命衛隊發表聲明說，為回應侵略，伊朗已開始對被以色列佔領的領土發動大規模飛彈和無人機襲擊。
除伊朗外，中東多國的美軍基地也遭到伊朗飛彈襲擊，位於巴林的美國第五艦隊服務中心當天遭到飛彈襲擊；卡達內政部發布全國緊急警報，要求全體國民採取避險措施，保護自身安全，據卡達國防部消息人士透露，卡達已使用愛國者防空飛彈系統擊落伊朗發射的一枚飛彈。
在伊朗反擊的同時，美以兩軍也繼續以飛彈攻擊伊朗，以色列總理納坦雅胡宣布，美國和以色列發動軍事行動的目標是推翻伊朗政權，他還宣稱，絕不允許伊朗擁有核武器；美國總統川普則在一段8分鐘影片中要求伊朗革命衛隊放下武器，否則將面臨必死結局。
在上午的襲擊後，德黑蘭再次響起至少兩次爆炸聲，接著，就是密集的爆炸聲，這使得民眾陷入恐慌，爭相逃離市區，因而造成全城大堵車。
